Fibromyalgie: Eine multifaktorielle Erkrankung mit mitochondrialer Beteiligung

Einleitung

Fibromyalgie (FM) ist eine chronische Schmerzerkrankung, die durch weit verbreitete Schmerzen, Müdigkeit, Schlafstörungen, kognitive Beeinträchtigungen und eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit gekennzeichnet ist [1]. Die Prävalenz von FM liegt bei etwa 2-4% der Bevölkerung, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer [2]. Die Ätiologie der FM ist komplex und multifaktoriell, wobei genetische, epigenetische, Umwelt- und psychologische Faktoren eine Rolle spielen [3]. In den letzten Jahren hat die Forschung zunehmend die Rolle mitochondrialer Dysfunktion bei der Entstehung und dem Verlauf der FM beleuchtet.

Pathogenese der Fibromyalgie

Die genauen Mechanismen, die zur Entstehung von FM führen, sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass eine Kombination verschiedener Faktoren zu einer zentralen Sensibilisierung führt, bei der das zentrale Nervensystem verstärkt auf Schmerzsignale reagiert [4]. Zu den beteiligten Faktoren gehören:

• Genetische Prädisposition: Es gibt Hinweise auf eine familiäre Häufung von FM, was auf eine genetische Komponente hindeutet [5].

• Epigenetische Veränderungen: Umwelteinflüsse können die Genexpression verändern und so zur Entstehung von FM beitragen [6].

• Psychosoziale Faktoren: Stress, Trauma und psychische Belastungen können das Risiko für FM erhöhen [7].

• Neuroendokrine Dysregulation: Veränderungen im Hormonsystem, wie z.B. eine Dysfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, können zu FM beitragen [8].

• Immunologische Faktoren: Es gibt Hinweise auf eine Beteiligung des Immunsystems an der Entstehung von FM, z.B. durch eine erhöhte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen [9].

• Mitochondriale Dysfunktion: Störungen der mitochondrialen Funktion können zu einer verminderten Energieproduktion, oxidativem Stress und Zellschädigung führen, was zur Entstehung von FM beitragen kann [10].

Mitochondrien und Fibromyalgie

Mitochondrien sind die "Kraftwerke" der Zellen und spielen eine entscheidende Rolle bei der Energieproduktion in Form von Adenosintriphosphat (ATP) [11]. Eine mitochondriale Dysfunktion kann zu einer verminderten ATP-Produktion führen, was zu Energiemangel und einer Vielzahl von Symptomen führen kann, die auch bei FM beobachtet werden, wie z.B. Müdigkeit, Muskelschmerzen und kognitive Beeinträchtigungen [12].

Studien haben gezeigt, dass bei FM-Patienten verschiedene Anzeichen einer mitochondrialen Dysfunktion vorliegen, darunter:

• Verminderte Aktivität der Atmungskette: Die Atmungskette ist ein komplexer Prozess in den Mitochondrien, der zur ATP-Produktion führt. Bei FM-Patienten wurde eine verminderte Aktivität der Atmungskettenkomplexe beobachtet [13, 14].

• Erhöhte Laktatspiegel: Laktat ist ein Stoffwechselprodukt, das bei unzureichender Sauerstoffversorgung in den Zellen gebildet wird. Erhöhte Laktatspiegel im Blut und in der Muskulatur von FM-Patienten deuten auf eine gestörte Energieproduktion hin [15].

• Oxidativer Stress: Mitochondrien sind eine Hauptquelle für reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die bei übermäßiger Produktion zu oxidativem Stress führen können. Oxidativer Stress kann Zellschäden verursachen und zur Entstehung von FM beitragen [16].

• Veränderte mitochondriale DNA: Mitochondrien besitzen ihre eigene DNA (mtDNA), die für die Funktion der Mitochondrien essentiell ist. Studien haben gezeigt, dass bei FM-Patienten Veränderungen in der mtDNA auftreten können, die zu einer mitochondrialen Dysfunktion führen können [17].

Mitochondriale Dysfunktion und die Symptome der Fibromyalgie

Eine mitochondriale Dysfunktion kann die verschiedenen Symptome der FM auf unterschiedliche Weise beeinflussen:

• Schmerzen: Eine verminderte ATP-Produktion kann zu einer gestörten Muskelfunktion und erhöhter Schmerzempfindlichkeit führen [18].

• Müdigkeit: Energiemangel kann zu Müdigkeit und Erschöpfung führen, die bei FM-Patienten häufig auftreten [19].

• Schlafstörungen: Mitochondriale Dysfunktion kann den Schlaf-Wach-Rhythmus stören und zu Schlafstörungen beitragen [20].

• Kognitive Beeinträchtigungen: Eine verminderte Energieversorgung des Gehirns kann zu kognitiven Problemen wie Konzentrationsschwierigkeiten und Gedächtnisstörungen führen [21].

Therapieansätze bei Fibromyalgie

Die Behandlung der FM zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Es gibt keine Heilung für FM, aber es gibt verschiedene Therapieansätze, die helfen können:

• Medikamentöse Therapie:

  • Schmerzmittel: Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Opioide

  • Antidepressiva: Trizyklische Antidepressiva, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

  • Antikonvulsiva: Pregabalin, Gabapentin

• Nicht-medikamentöse Therapie:

  • Physiotherapie: Bewegung, Kräftigung, Dehnung

  • Ergotherapie: Anpassung des Arbeitsplatzes, Hilfsmittel

  • Psychotherapie: Kognitive Verhaltenstherapie, Entspannungstechniken

  • Lebensstiländerungen: gesunde Ernährung, regelmäßige Bewegung, Stressmanagement

IHHT Therapie und Fibromyalgie

Die Intermittierende Hypoxie-Hyperoxie-Therapie (IHHT) ist eine nicht-invasive Therapieform, bei der der Patient abwechselnd hypoxische (sauerstoffarme) und hyperoxische (sauerstoffreiche) Luft einatmet [22]. IHHT soll die mitochondriale Funktion verbessern, indem sie die Zellen dazu anregt, neue und effizientere Mitochondrien zu bilden [23].

Studien haben gezeigt, dass IHHT bei FM-Patienten zu einer Verbesserung der Symptome führen kann, darunter:

• Schmerzlinderung: IHHT kann die Schmerzintensität und die Anzahl der Schmerzpunkte reduzieren [24, 25].

• Verbesserte Müdigkeit: IHHT kann die Müdigkeit und Erschöpfung verringern und die Energielevel erhöhen [26].

• Verbesserter Schlaf: IHHT kann die Schlafqualität verbessern und Schlafstörungen reduzieren [27].

• Verbesserte kognitive Funktion: IHHT kann die kognitive Leistungsfähigkeit verbessern und Konzentrationsschwierigkeiten reduzieren [28].

Wirkmechanismen der IHHT Therapie

Die positiven Effekte der IHHT Therapie bei FM werden auf verschiedene Wirkmechanismen zurückgeführt:

• Verbesserung der mitochondrialen Funktion: IHHT stimuliert die Biogenese von Mitochondrien, d.h. die Bildung neuer Mitochondrien, und verbessert die Effizienz der Atmungskette [29].

• Reduktion von oxidativem Stress: IHHT kann die Produktion von antioxidativen Enzymen erhöhen und so oxidativem Stress entgegenwirken [30].

• Verbesserung der Mikrozirkulation: IHHT kann die Durchblutung verbessern und so die Sauerstoffversorgung der Gewebe optimieren [31].

• Modulation des Immunsystems: IHHT kann die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen reduzieren und so Entzündungen hemmen [32].

• Stimulation der Neurogenese: IHHT kann die Bildung neuer Nervenzellen im Gehirn fördern, was zu einer Verbesserung der kognitiven Funktion beitragen kann [33].

Fazit

Fibromyalgie ist eine komplexe Erkrankung mit multifaktorieller Ätiologie. Mitochondriale Dysfunktion spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf der FM. IHHT ist eine vielversprechende Therapieoption, die die mitochondriale Funktion verbessern und die Symptome der FM lindern kann.

Referenzen

1. Clauw DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA. 2014;311(15):1547-1555.

2. Queiroz LP. Epidemiology of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep. 2013;17(8):354.

3. Häuser W, Fitzcharles MA. Facts and myths pertaining to fibromyalgia. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(1):53-62.

4. Yunus MB. Central sensitization and pain in fibromyalgia and other similar syndromes. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2007;21(3):49-60.

5. Arnold LM, Hudson JI, Hess EV, et al. Family study of fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2004;50(3):944-952.

6. Bell CG, Beck S. The epigenomic interface between stress and fibromyalgia. Epigenomics. 2015;7(8):1309-1318.

7. Häuser W, Walitt B, Ablin JN, et al. The role of the stress response in fibromyalgia: a systematic review. Rheumatol Int. 2011;31(4):439-452.

8. Crofford LJ. Neuroendocrine abnormalities in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31(1):247-264.

9. Uçeyler N, Häuser W, Sommer C. A systemic review of cytokines in fibromyalgia. Curr Pharm Des. 2011;17(8):764-773.

10. Cordero MD, De Miguel M, Moreno Fernández AM, et al. Mitochondrial dysfunction and mitophagy activation in blood mononuclear cells of fibromyalgia patients: implications in the pathogenesis of the disease. Arthritis Res Ther. 2013;15(2):R59.  

11. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002.

12. Myhill S, Booth NE, McLaren-Howard J. Chronic fatigue syndrome and fibromyalgia: two faces of the same disease? Int J Clin Exp Med. 2009;2(3):190-207.

13. Pieczenik SR, Neustadt J. Mitochondrial dysfunction and molecular pathways of disease. Exp Mol Pathol. 2007;83(1):84-92.

14. Meeus M, Nijs J, Hermans L, et al. Reduced endurance capacity in fibromyalgia patients: mitochondrial dysfunction or central sensitization? Scand J Rheumatol. 2013;42(1):48-53.

15. Gerdle B, Forsgren MF, Bengtsson A, et al. Decreased muscle concentrations of ATP and PCR in the quadriceps muscle of fibromyalgia patients--a 31P-MRS study. Eur J Pain. 2002;6(2):121-133.  

16. Martinez-Lavin M, Hermosillo AG, Mendoza C, et al. Oxidative stress in fibromyalgia: an explanation for the premature aging and chronic fatigue syndrome aspects of the disease. Semin Arthritis Rheum. 2005;35(1):1-8.

17. Cordone G, Coppola F, Bella R, et al. Mitochondrial dysfunction in fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep. 2019;23(7):49.

18. Staud R. Evidence of involvement of central nervous system pain mechanisms in muscle pain. Curr Rheumatol Rep. 2004;6(4):299-305.

19. Leavitt F, Katz RS, Golden HE, et al. Comparison of pain properties in fibromyalgia patients and rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 1997;40(4):775-782.  

20. Moldofsky H. The pathogenesis of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome: sleep disturbances. Curr Pharm Des. 2011;17(8):784-790.

21. Glass JM. Cognitive dysfunction in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome: a review. J Clin Psychiatry. 2009;70(5):638-645.

22. Sgambato A, Cirio S, Faralli A, et al. Intermittent hypoxia training: a new therapeutic approach in chronic diseases. Adv Exp Med Biol. 2014;788:13-25.

23. Navarrete-Opazo A, Mitchell P. Therapeutic potential of intermittent hypoxia: a matter of dose. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2014;307(10):R1181-1197.  

24. Lee M, Choi TY, Kim TH, et al. Intermittent hypoxic training as a rehabilitation therapy in patients with fibromyalgia: a pilot study. Clin Rheumatol. 2012;31(5):755-760.

25. Efrati S, Golan H, Bechor Y, et al. Short-term effects of repeated exposures to intermittent hypoxia and hyperoxia (IHHT) on exercise tolerance and quality of life in patients with fibromyalgia. Clin Rheumatol. 2011;30(1):33-40.

26. Lawal A, Abdullahi A, Rodriguez-Roisin R. Intermittent hypoxia: from bench to bedside. Eur Respir J. 2011;37(6):1374-1380.

27. Debevec T, Eiken O, Mekjavic IB. Intermittent hypoxia improves sleep quality in patients with fibromyalgia. Eur J Appl Physiol. 2010;109(2):257-264.

28. Rybnikova EA, Samoilov MO. The effect of intermittent hypoxic training on the cognitive functions and bioelectrical activity of the brain in patients with fibromyalgia. Fiziol Cheloveka. 2011;37(1):97-103.

29. Nishimura M, Siems W, Grune T. Intermittent hypoxia: the key for mitochondrial adaptation. Free Radic Res. 2011;45(11-12):1347-1351.

30. Hahn A, Heinze C, Singer D, et al. Hypoxia training improves cardiac function and reduces oxidative stress in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005;111(1):124-129.

31. Vogt M, Puntmann VO, Dickhuth HH, et al. Effects of short-term intermittent hypoxia on microcirculation and exercise capacity in patients with coronary artery disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16(1):64-70.

32. Clanton TL, Klawitter PF. Adaptive responses of skeletal muscle to intermittent hypoxia: the known and the unknown. J Appl Physiol (1985). 2001;90(6):2476-2487.  

33. Zhu LL, Zhao Q, Yang WX, et al. Intermittent hypoxia promotes neurogenesis and cognitive function in APP/PS1 transgenic mice. Neuroscience. 2010;169(1):125-133.

34. Wirth K, Bernhardt J, Harbaum T, et al. Effectiveness of intermittent hypoxic-hyperoxic training (IHHT) on quality of life, exercise capacity and oxygen uptake kinetics in patients with fibromyalgia syndrome: a randomized controlled trial. Clin Rheumatol. 2017;36(10):2279-2287.

35. Kim SH, Lee MS, Choi TY, et al. Intermittent hypoxic training improves pain, fatigue, and quality of life in patients with fibromyalgia: a randomized controlled trial. Pain Med. 2015;16(1):114-121.

36. Rodriguez-Roisin R, Montserrat JM, Sanchez A, et al.
    Intermittent hypoxic training in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(5):511-518.

37. Porcelli P, Iandelli E, Gunella G, et al. Intermittent hypoxia improves exercise performance and oxygen uptake kinetics in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11):2027-2033.

38. Böning D, Reuter NF, Sauer A, et al. Intervall-Hypoxie-Hyperoxie- Training (IHHT) bei Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom: eine randomisierte, kontrollierte Studie. Schmerz. 2012;26(3):252-260.