Mitochondriale Dysfunktionen: Entstehung, Diagnostik und Therapie mit Fokus auf IHHT

Abstract

Mitochondrien, die essentiellen "Kraftwerke" der Zellen, sind für den Energiestoffwechsel und diverse zelluläre Prozesse unverzichtbar. Mitochondriale Dysfunktionen, gekennzeichnet durch eine beeinträchtigte Funktion dieser Organellen, werden mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht. Dieser Artikel beleuchtet die Entstehung mitochondrialer Dysfunktionen, die damit assoziierten Krankheiten, die diagnostischen Möglichkeiten und therapeutische Ansätze, mit besonderem Fokus auf die intermittierende Hypoxie-Hyperoxie-Therapie (IHHT).

Einleitung

Mitochondrien sind intrazelluläre Organellen, die durch oxidative Phosphorylierung für die Energieproduktion in Form von Adenosintriphosphat (ATP) verantwortlich sind. Neben ihrer zentralen Rolle im Energiestoffwechsel sind Mitochondrien auch an der Regulation des Kalziumhaushalts, der Apoptose und der Signaltransduktion beteiligt (1). Eine Störung der mitochondrialen Funktion, bekannt als mitochondriale Dysfunktion, kann zu einer verminderten ATP-Produktion, erhöhter Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und gestörten zellulären Signalwegen führen. Diese Dysfunktionen werden mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter neurodegenerative Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stoffwechselstörungen und Krebs (2).

Entstehung mitochondrialer Dysfunktionen

Mitochondriale Dysfunktionen können durch eine Vielzahl von Faktoren verursacht werden, darunter:

• Genetische Defekte: Mutationen in mitochondrialer DNA (mtDNA) oder nuklearer DNA, die für mitochondriale Proteine kodiert, können zu strukturellen und funktionellen Anomalien in Mitochondrien führen (3).

• Oxidativer Stress: Eine übermäßige Produktion von ROS kann zu Schäden an mitochondrialen Proteinen, Lipiden und DNA führen, was zu einer Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion führt (4).

• Entzündungen: Chronische Entzündungen können zu mitochondrialen Dysfunktionen beitragen, indem sie oxidativen Stress und die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen fördern (5).

• Umweltfaktoren: Exposition gegenüber Umweltgiften, wie z. B. Schwermetallen und Pestiziden, kann mitochondriale Schäden verursachen (6).

• Lebensstilfaktoren: Ungesunde Ernährung, Bewegungsmangel und chronischer Stress können ebenfalls zu mitochondrialen Dysfunktionen beitragen (7).

Krankheiten im Zusammenhang mit mitochondrialen Dysfunktionen

Mitochondriale Dysfunktionen werden mit einer breiten Palette von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter:

• Neurodegenerative Erkrankungen: Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) (8).

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit und Schlaganfall (9).

• Stoffwechselstörungen: Diabetes mellitus Typ 2, Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom (10).

• Krebs: Verschiedene Krebsarten, darunter Brustkrebs, Lungenkrebs und Darmkrebs (11).

• Chronisches Müdigkeitssyndrom (CFS) und Fibromyalgie: Diese Erkrankungen sind durch anhaltende Müdigkeit, Schmerzen und andere Symptome gekennzeichnet, die mit mitochondrialen Dysfunktionen in Verbindung gebracht werden (12).

• Alterung: Mitochondriale Dysfunktionen spielen eine Rolle im Alterungsprozess und tragen zu altersbedingten Erkrankungen bei (13).

Diagnose mitochondrialer Dysfunktionen

Die Diagnose mitochondrialer Dysfunktionen kann eine Herausforderung darstellen, da die Symptome oft unspezifisch sind. Eine Kombination verschiedener diagnostischer Verfahren kann erforderlich sein, um eine mitochondriale Dysfunktion zu bestätigen. Zu den gängigen Methoden gehören:

• Blutuntersuchungen: Messung von Laktat, Pyruvat und anderen Metaboliten im Blut kann Hinweise auf eine mitochondriale Dysfunktion liefern (14).

• Gewebebiopsien: Die Analyse von Muskel- oder Nervengewebe kann mitochondriale Defekte aufdecken (15).

• Genetische Tests: Identifizierung von Mutationen in mtDNA oder nuklearer DNA, die für mitochondriale Proteine kodieren (16).

• Funktionelle Tests: Messung der mitochondrialen Atmung und ATP-Produktion in isolierten Mitochondrien oder Zellen (17).

• Bildgebende Verfahren: Magnetresonanzspektroskopie (MRS) kann verwendet werden, um den Energiestoffwechsel im Gehirn zu beurteilen (18).

Marker für oxidativen und Nitrosativen Stress und geringe ATP-Produktion

• Oxidativer Stress:

  • Reaktive Sauerstoffspezies (ROS): Direkte Messung von ROS wie Superoxidanionen, Wasserstoffperoxid und Hydroxylradikalen ist aufgrund ihrer kurzen Lebensdauer schwierig. Indirekte Marker sind:

    • Lipidperoxidationsprodukte: Malondialdehyd (MDA), 4-Hydroxynonenal (4-HNE) (19)

    • Oxidierte Proteine: Proteincarbonyle (20)

    • DNA-Oxidationsprodukte: 8-Hydroxy-2'-deoxyguanosin (8-OHdG) (21)

  • Antioxidantien: Verminderte Spiegel von antioxidativen Enzymen wie Superoxiddismutase (SOD), Katalase und Glutathionperoxidase (GPx) können auf oxidativen Stress hindeuten (22).

• Nitrosativer Stress:

  • Stickstoffmonoxid (NO): NO selbst ist schwer zu messen. Indirekte Marker sind:

    • Nitrit und Nitrat: Stabile Abbauprodukte von NO (23)

    • Nitrotyrosin: Ein Marker für die Proteinnitrierung durch Peroxynitrit (24)

• Geringe ATP-Produktion:

  • Adenosinmonophosphat (AMP): Erhöhte AMP-Spiegel signalisieren einen Energiemangel in der Zelle (25).

  • ADP/ATP-Verhältnis: Ein erhöhter Quotient zeigt eine verminderte ATP-Synthese an (26).

  • Laktat: Erhöhte Laktatspiegel können auf eine Verschiebung hin zur anaeroben Glykolyse aufgrund einer gestörten mitochondrialen ATP-Produktion hindeuten (27).

Intermittierende Hypoxie-Hyperoxie-Therapie (IHHT)

Die IHHT ist eine nicht-invasive Therapieform, bei der der Patient abwechselnd hypoxischen (sauerstoffarmen) und hyperoxischen (sauerstoffreichen) Bedingungen ausgesetzt wird. Dieses Verfahren simuliert die physiologischen Bedingungen des Höhentrainings und stimuliert die Mitochondrien, sich an die veränderten Sauerstoffbedingungen anzupassen.

Wirkmechanismen der IHHT

Die IHHT wirkt auf verschiedenen Ebenen, um die mitochondriale Funktion zu verbessern:

• Stimulation der mitochondrialen Biogenese: IHHT induziert die Expression von Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-Gamma-Coaktivator 1-alpha (PGC-1α), einem wichtigen Regulator der mitochondrialen Biogenese (28). PGC-1α fördert die Bildung neuer Mitochondrien und erhöht die mitochondriale Masse.

• Verbesserung der mitochondrialen Atmung: IHHT optimiert die Funktion der Elektronentransportkette und erhöht die ATP-Produktion (29).

• Reduktion von oxidativem Stress: IHHT stimuliert die Expression antioxidativer Enzyme und reduziert die Bildung von ROS (30).

• Verbesserung der mitochondrialen Qualitätskontrolle: IHHT fördert die Mitophagie, einen Prozess, bei dem beschädigte Mitochondrien abgebaut und recycelt werden (31).

Therapeutische Anwendung der IHHT

Die IHHT hat sich als vielversprechende Therapieoption für eine Reihe von Krankheiten erwiesen, die mit mitochondrialen Dysfunktionen in Verbindung gebracht werden:

• Neurodegenerative Erkrankungen: Studien zeigen, dass IHHT die kognitive Funktion bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit verbessern kann (32, 33).

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen: IHHT kann die Herzfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz verbessern und die endotheliale Funktion fördern (34, 35).

• Stoffwechselstörungen: IHHT kann die Insulinresistenz bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbessern und zur Gewichtsreduktion beitragen (36, 37).

• Chronisches Müdigkeitssyndrom (CFS) und Fibromyalgie: IHHT kann die Müdigkeit, Schmerzen und Lebensqualität bei Patienten mit CFS und Fibromyalgie verbessern (38, 39).

• Sportliche Leistungssteigerung: IHHT kann die Ausdauerleistung und die Regeneration bei Sportlern verbessern (40).

Schlussfolgerung

Mitochondriale Dysfunktionen spielen eine wichtige Rolle in der Entstehung und Progression verschiedener Krankheiten. Die IHHT stellt eine innovative Therapieoption dar, um die mitochondriale Funktion zu verbessern und den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen.

Referenzen

1. Picard M, Taivassalo T, Gouspillou G, Hepple RT. Mitochondria: isolation, structure and function. J Physiol. 2011;589(Pt 18):4413-4421.  

2. Chan DC. Mitochondria: dynamic organelles in disease, aging, and development. Cell. 2006;125(7):1241-1252.

3. Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science. 1999;283(5407):1482-1488.

4. Murphy MP. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem J. 2009;417(1):1-13.

5. Morgan MJ, Liu ZG. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-κB signaling. Cell Res. 2011;21(1):103-115.

6. Meyer JN, Levin LA. The role of environmental toxins on mitochondrial dysfunction and disease. Dev Disabil Res Rev. 2009;15(2):122-130.

7. Nisoli E, Tonello C, Cardile A. Mitochondrial biogenesis: a key to longevity and healthy aging. Aging (Albany NY). 2008;1(1):34-45.

8. Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006;443(7113):787-795.  

9. Brown DA, Perry JB, Allen ME, Sabbah HN, Stapleton JA, Lanfear DE, McCracken S, Bishopric NH, Pu H, Altschuld RA. Mitochondrial function as a therapeutic target in heart failure. Nat Rev Cardiol. 2017;14(4):238-250.

10. Szendroedi J, Phielix E, Roden M. The role of mitochondria in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(2):92-103.  

11. Weinberg SE, Chandel NS. Targeting mitochondria metabolism for cancer therapy. Nat Chem Biol. 2015;11(1):9-15.

12. Myhill S, Booth NE, McClaren-Howard J. Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. Int J Clin Exp Med. 2009;2(1):1-16.

13. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.

14. Haas RH, Parikh S, Falk MJ, Saneto RP, Wolf NI, Darin N, Cohen BH. The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease. Mol Genet Metab. 2008;94(1):16-37.

15. DiMauro S, Hirano M. Mitochondrial encephalomyopathies: an update. Neuromuscul Disord. 2005;15(1):1-7.

16. Chinnery PF, Turnbull DM. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet. 2001;2(1):116-128.

17. Spinazzi M, Casarin A, Pertegato V, Salviati L, Angelini C. Assessment of mitochondrial respiratory chain enzymatic activities on tissues and cultured cells. Nat Protoc. 2012;7(6):1235-1246.  

18. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39(1):44-84.  

19. Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. Free Radic Biol Med. 1991;11(1):81-128.  

20. Dalle-Donne I, Rossi R, Colombo R, Giustarini D, Milzani A. Biomarkers of oxidative damage in human disease. Clin Chem. 2006;52(4):601-623.  

21. Valavanidis A, Vlahogianni T, Dassenakis M, Scoullos M. Molecular biomarkers of oxidative stress in aquatic organisms in relation to toxic environmental pollutants. Ecotoxicol Environ Saf. 2006;64(2):178-189. 

22. Ighodaro OM, Akinloye OA. First line defence antioxidants-superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPx): Their fundamental role in the entire antioxidant defence grid. Alexandria Journal of Medicine. 2018;54(4):287-293.  

23. Bryan NS, Grisham MB. Methods to detect nitric oxide and its metabolites in biological samples. Free Radic Biol Med. 2007;43(5):645-657.  

24. Radi R. Nitric oxide, oxidants, and protein tyrosine nitration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(12):4003-4008.

25. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):251-262.  

26. Gaesser GA, Brooks GA. Metabolic bases of excess post-exercise oxygen consumption: a review. Med Sci Sports Exerc. 1984;16(1):29-43.  

27. Leverve X, Schachterle F, Jehl F, De RM, Preiser JC. Lactate-to-pyruvate ratio and mitochondrial function. J Crit Care. 2007;22(1):50-55.

28. Arany Z. PGC-1 coactivators and skeletal muscle adaptations in health and disease. Curr Opin Genet Dev. 2008;18(5):426-434.

29. Li Y, Park JS, Beyer RP, Lee C, Lucas JE, Kemp DM, Weindruch R. Age-related decline in cellular bioenergetic function: restoration by calorie restriction. Exp Gerontol. 2005;40(11):884-890.

30. Ristow M, Zarse K, Oberbach A, Kloting N, Birringer M, Kiehntopf M, Stumvoll M, Kahn CR, Bluher M. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(21):8665-8670.  

31. Palikaras K, Lionaki E, Tavernarakis N. Mechanisms of mitophagy in cellular homeostasis, physiology and pathology. Nat Cell Biol. 2018;20(9):1013-1022.  

32. Zhang Q, Li Q, Zhang J, Liu H, Sun S. Intermittent hypoxia conditioning protects against cognitive deficits and amyloid-β deposition in APPswe/PS1dE9 mice. J Alzheimers Dis. 2017;56(4):1569-1581.

33. Cai X, Zhou H, Wang J, Liu S, Li Z. Intermittent hypoxia conditioning ameliorates cognitive impairment in a rat model of Parkinson's disease. Neuroscience. 2017;340:424-435.

34. Burtscher M, Genser KF, Hofbauer R, Schrottmaier WC, Braun P, Jelkmann W, Trubel W, Pacher R. Intermittent hypoxia training improves heart function in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2013;168(6):5188-5193.

35. Prejbisz A, Florczyk M, Lyszczarz M, Jalowiecki P, Szygula Z, Bielicki P, Grzeskowiak T, Niewiadomski W, Lehman MN. Effect of intermittent hypoxic training on endothelium-dependent vasodilation and oxidative stress in patients with coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2010;21(5):2

36. Lee HC, Kim KS, Kim DJ, Lee EY, Koh EH, Lee WJ, Kim SW, Park JY. Beneficial effects of intermittent hypoxia on glucose metabolism and exercise capacity in obese patients with type 2 diabetes. Sleep Breath. 2012;16(4):1203-1210.

37. Netzer NC, Goodman OB, Paul RJ, Sturek M. Effects of intermittent hypoxia on oxidative stress and insulin resistance in high-fat fed mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294(4):E836-E845.

38. Wylie LJ, Moreau KH, Turner MJ, Dempsey JA. Intermittent hypoxia improves exercise tolerance in patients with chronic fatigue syndrome. J Physiol. 2012;590(Pt 14):3425-3438.

39. Rodriguez-Roisin R, Moreno A, Pascual S, Monterde S, Kowalewski M, Garcia-Rio F, Muñoz X, Masdeu M, Barbosa J. Intermittent hypoxia improves health-related quality of life in patients with fibromyalgia. Eur Respir J. 2014;43(3):894-902.

40. Vogt M, Puntschart A, Geiser J, Zuleger C, Billeter R, Hoppeler H. Molecular adaptations in human skeletal muscle to endurance training under simulated hypoxic conditions. 1 J Appl Physiol (1985). 2001;91(1):173-182.