Mitochondrien und Depression: Ein neuer Ansatzpunkt in der Krankheitsentstehung und -behandlung

Die IHHT Therapie hilft mitochondriale Dysfunktionen und dessen Begleiterkrankungen zu beheben. Sie kann ein therapeutischen Ansatz sein in der Behandlung von Depressionen.

Einleitung

Mitochondrien, die als "Kraftwerke" der Zelle bekannt sind, spielen eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel und in der Homöostase. Neben ihrer Funktion bei der ATP-Produktion sind sie an der Regulierung von Kalzium, reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Apoptose beteiligt. In den letzten Jahren hat die Forschung zunehmend die Bedeutung der Mitochondrien bei der Entstehung von Depressionen aufgezeigt. Dieser Artikel fasst die aktuelle Literatur zu diesem Thema zusammen und beleuchtet die Rolle der Mitochondrien bei Depressionen, die zugrunde liegenden Mechanismen und mögliche Therapieansätze.

Mitochondrien und Depression

Mitochondrien sind semi-autonome Organellen, die in eukaryotischen Zellen vorkommen. Sie sind essentiell für eine Vielzahl von Zellfunktionen und Signalwegen, einschliesslich der Zellatmung und der Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) [1]. ATP ist der universelle Energieträger in Zellen und wird für eine Vielzahl von neuronalen Prozessen benötigt, darunter Neurogenese, Neurotransmission und synaptische Plastizität [2]. Darüber hinaus spielen Mitochondrien eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase der intrazellulären Umgebung durch die Regulierung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), Kalziumionen und Apoptose [3]. Beschädigte Mitochondrien können die Produktion von mitochondrialen ROS (mtROS) erhöhen, was zu oxidativen Schäden an mitochondrialen Lipiden, DNA und Proteinen führt [4]. Darüber hinaus setzen sie hohe Konzentrationen von Kalziumionen und Cytochrom C in das Zytosol frei, was Apoptose auslöst [5]. Daher ist die Beseitigung von nicht funktionierenden Mitochondrien über Mitophagie für das Überleben der Zelle unerlässlich.

Studien haben gezeigt, dass eine mitochondriale Dysfunktion mit einer verminderten Neurotransmission, einer Beeinträchtigung der Neurogenese und der synaptischen Plastizität einhergeht, was zu affektiven Störungen wie Depressionen führen kann [6, 7]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Patienten mit Depressionen eine erhöhte mtROS-Produktion und eine erhöhte Menge an mtDNA aufweisen, was darauf hindeutet, dass mitochondriale Dysfunktion zu einem Energiemangel im Gehirn führen und zur Entwicklung von Depressionen beitragen kann [8, 9].

Mechanismen der mitochondrialen Dysfunktion bei Depressionen

Die mitochondriale Dysfunktion bei Depressionen kann durch verschiedene Mechanismen erklärt werden:

• Mitochondriale Schädigung und ATP-Mangel: Mitochondrien sind eine Hauptquelle für die ROS-Produktion und gleichzeitig am anfälligsten für Schäden durch überschüssige ROS. Das Gehirn ist ein Organ mit hohem Sauerstoffverbrauch und geringer antioxidativer Kapazität, was es besonders anfällig für oxidativen Stress macht [10]. Studien haben gezeigt, dass sowohl bei depressiven Patienten als auch bei Tieren mit depressionsähnlichem Verhalten die antioxidative Abwehr (z. B. SOD, GSH) reduziert und die Peroxidationsmarker (z. B. MDA) erhöht sind [11]. Eine beeinträchtigte mitochondriale Atmungskette führt zu einer verringerten ATP-Produktion, was die synaptische Plastizität und die Neurotransmission negativ beeinflusst [12].

• Neuroinflammation: Neuroinflammation ist die Immunantwort des Gehirns auf eine Störung der internen Homöostase und beinhaltet die Aktivierung von Mikroglia, die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen, die Bildung von ROS, die Aktivierung von NF-kB und NLRP3 sowie weitere Prozesse [13]. Mehrere Studien haben eine erhöhte Expression von entzündungsfördernden Zytokinen im Serum und Liquor von depressiven Patienten gezeigt, darunter IL-1β, IL-6 und TNF-α [14]. Eine chronische Neuroinflammation kann zu neuronalen Schäden führen, die die kynurenine Signalwege beeinflussen und die Neurotransmission stören [15].

• Dysfunktion des BDNF/TrkB-Signalwegs: BDNF ist ein wichtiger neurotropher Faktor im Gehirn, der von verschiedenen Zelltypen freigesetzt wird und eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der neuronalen Plastizität und der Regulierung des mentalen Zustands spielt [16]. Studien haben gezeigt, dass bei depressiven Patienten die BDNF-Spiegel im Serum und Plasma signifikant reduziert sind [17]. Eine Dysfunktion des BDNF/TrkB-Signalwegs kann zu einer Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität und der Neurotransmission führen und somit zur Entstehung von Depressionen beitragen [18].

• Störung der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse: Die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse bezieht sich auf die Verbindung und den gegenseitigen Einfluss zwischen Gehirn und Magen-Darm-Trakt, wobei die Zusammensetzung und der Metabolismus der Darmmikrobiota eine Schlüsselrolle spielen. Die Mikrobiota beeinflusst die Gehirnfunktion durch verschiedene Mechanismen, darunter den Tryptophan-Stoffwechsel, den Vagusnerv und die Immunregulation, während das Gehirn wiederum die Mikrobiota durch Immunmodulation und neuroendokrine Regulation beeinflusst [19]. Studien haben gezeigt, dass eine Störung der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse zu Veränderungen im Gehirn führt, einschliesslich Neuroinflammation, oxidativen Stress und Veränderungen der Neurotransmission, die zur Entwicklung von Depressionen beitragen können [20].

• Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse): Die HPA-Achse ist ein wichtiger Regulator der Stressantwort. Eine Dysregulation der HPA-Achse, die zu einer Überaktivität oder Unteraktivität führt, wird mit Depressionen in Verbindung gebracht [21]. Eine chronische Stressbelastung kann zu einer anhaltenden Stimulation der HPA-Achse führen, was wiederum die mitochondriale Funktion beeinträchtigen und die ROS-Produktion erhöhen kann [22]. Darüber hinaus kann eine Dysfunktion der HPA-Achse zu einer verringerten Neurogenese und synaptischen Plastizität führen, was die Entstehung von Depressionen begünstigt [23].

Therapieansätze

Die Erkenntnisse über die Rolle der Mitochondrien bei Depressionen eröffnen neue Perspektiven für die Behandlung der Krankheit. Verschiedene Therapieansätze zielen darauf ab, die mitochondriale Funktion zu verbessern und die zugrunde liegenden Mechanismen der mitochondrialen Dysfunktion zu adressieren:

• Lebensstilinterventionen: Körperliche Aktivität und eine ausgewogene Ernährung mit ausreichender Zufuhr von Antioxidantien können die mitochondriale Biogenese und Funktion verbessern [24]. Studien haben gezeigt, dass regelmässige Bewegung und eine Ernährung, die reich an Obst, Gemüse und Omega-3-Fettsäuren ist, antidepressive Effekte haben können [25].

• Pharmakologische Interventionen: Medikamente, die die mitochondriale Funktion verbessern, wie z. B. AMPK-Aktivatoren, Sirtuin-Aktivatoren und Antioxidantien, werden als potenzielle antidepressive Therapien untersucht [26]. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass bestimmte Antidepressiva, wie z. B. Ketamin, die mitochondriale Atmung verbessern und die ATP-Produktion im Gehirn erhöhen können [27].

• Neuromodulation: Nicht-invasive Hirnstimulationsverfahren, wie z. B. die transkranielle Magnetstimulation (TMS) und die transkranielle Photobiomodulation (PBM), haben sich als vielversprechend in der Behandlung von Depressionen erwiesen [28]. Studien legen nahe, dass diese Verfahren die mitochondriale Funktion im Gehirn verbessern und die Neurotransmission modulieren können [29].

• Mitochondrientransfer/-transplantation: Der Transfer von gesunden Mitochondrien in geschädigte Zellen wird als potenzielle Therapie zur Verbesserung des zellulären Energiestoffwechsels und der Homöostase untersucht [30]. Studien haben gezeigt, dass der mitochondriale Transfer die neuronale Funktion verbessern und Zellschäden reduzieren kann [31].

IHHT Therapie bei Depressionen

1. Mitochondriale Schädigungen und Dysfunktionen: Durch die intermittierende Sauerstoffzufuhr stimuliert IHHT die Bildung neuer Mitochondrien und verbessert die Funktion bestehender Mitochondrien. Dies kann zu einer verbesserten Zellatmung und Energieproduktion führen. [32]

2. Verminderte ATP-Produktion: Eine verbesserte mitochondriale Funktion kann zu einer Steigerung der ATP-Synthese führen, was sich positiv auf den Energiestoffwechsel des Gehirns und die Neurotransmission auswirkt. [33]

3. Neuroinflammation durch oxidativen Stress: IHHT kann die antioxidative Abwehr des Körpers stärken und oxidativen Stress reduzieren, wodurch Neuroinflammation und neuronale Schäden vermindert werden können. [34]

4. Normalisierung des Gleichgewichts zwischen Sympathikus und Parasympathikus: Durch die zyklische Sauerstoffvariation kann IHHT die Regulation des autonomen Nervensystems beeinflussen und das Gleichgewicht zwischen Sympathikus und Parasympathikus wiederherstellen, was sich positiv auf die Stressantwort auswirkt. [35]

5. Erhöhung von Neurotransmitter: Eine verbesserte mitochondriale Funktion und Energieproduktion kann die Synthese von Neurotransmittern wie Serotonin, Dopamin und Noradrenalin fördern. [36] Darüber hinaus kann eine Reduktion von oxidativem Stress und Neuroinflammation die Signalwege im Gehirn positiv beeinflussen, was sich ebenfalls auf die Neurotransmitterproduktion auswirken kann. [37]

Eine Pilotstudie mit 20 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression zeigte, dass IHHT die depressiven Symptome signifikant reduzierte und die Lebensqualität verbesserte. [38] Eine weitere Studie mit 60 Patienten ergab, dass IHHT die Stresshormonspiegel senkte und die Stimmung verbesserte. [39]

Schlussfolgerung

Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel und in der Homöostase von Zellen. Eine mitochondriale Dysfunktion kann zu einer Vielzahl von Krankheiten führen, einschliesslich Depressionen. Die Forschung hat in den letzten Jahren die Bedeutung der Mitochondrien bei der Entstehung von Depressionen aufgezeigt und verschiedene Mechanismen identifiziert, die zu einer mitochondrialen Dysfunktion führen können. Dazu gehören mitochondriale Schäden und ATP-Mangel, Neuroinflammation, Störungen der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse, Dysregulation der HPA-Achse sowie eine beeinträchtigte Neurotransmission und synaptische Plastizität.

Die Erkenntnisse über die Rolle der Mitochondrien bei Depressionen eröffnen neue Perspektiven für die Behandlung der Krankheit. Verschiedene Therapieansätze zielen darauf ab, die mitochondriale Funktion zu verbessern und die zugrunde liegenden Mechanismen der mitochondrialen Dysfunktion zu adressieren. Dazu gehören Lebensstilinterventionen, pharmakologische Interventionen, Neuromodulation, mitochondriale Transfer und die IHHT Therapie.

Weitere Forschung ist notwendig, um die komplexen Zusammenhänge zwischen Mitochondrien und Depressionen vollständig zu verstehen und die Wirksamkeit der verschiedenen Therapieansätze zu evaluieren. Die Entwicklung von gezielten Therapien, die die mitochondriale Funktion verbessern, könnte zu einer effektiveren Behandlung von Depressionen führen und die Lebensqualität der Patienten verbessern.

Referenzen

1. Ji, N., Lei, M., Chen, Y., Tian, S., Li, C., & Zhang, B. (2023). How Oxidative Stress Induces Depression?. ASN Neuro, 15, 17590914231181037.

2. Xu, W., Gao, W., Guo, Y., Xue, F., Di, L., Fang, S., ... & Pang, X. (2023). Targeting mitophagy for depression amelioration: a novel therapeutic strategy. Frontiers in Neuroscience, 17, 1235241.

3. Winiarska-Mieczan, A., Kwiecień, M., Jachimowicz-Rogowska, K., Donaldson, J., Tomaszewska, E., & Baranowska-Wójcik, E. (2023). Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Neuroprotective Effects of Polyphenols-Polyphenols as an Element of Diet Therapy in Depressive Disorders. International Journal of Molecular Sciences, 24(3), 2258.  

4. Du, F., Yu, Q., Swerdlow, R. H., & Waites, C. L. (2023). Glucocorticoid-driven mitochondrial damage stimulates Tau pathology. Brain, 146(10), 4378-4394.

5. Santos, H. M. D., Bertollo, A. G., Mingoti, M. E. D., Grolli, R. E., Kreuz, K. M., & Ignácio, Z. M. (2024). Dementia and depression: Biological connections with amyloid β protein. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 134(5), 563-573.

6. Xia, C.-Y., Guo, Y.-X., Lian, W.-W., Yan, Y., Xu, J.-K., He, J., ... & Cheng, Y.-C. (2022). The NLRP3 inflammasome in depression: Potential mechanisms and therapies. Pharmacological Research, 187, 106625.

7. Yu, X., Wang, S., Wu, W., Chang, H., Shan, P., Yang, L., ... & Wang, X. (2023). Exploring New Mechanism of Depression from the Effects of Virus on Nerve Cells. Cells, 12(13), 1767.

8. da Silva, J. A., Rolland, Y., Martinez, L. O., & Barreto, P. D. S. (2023). Mitochondrial Dysfunction and Intrinsic Capacity: Insights From a Narrative Review. Journals of Gerontology: Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 78(5), 735-742.

9. Ciubuc-Batcu, M. T., Stapelberg, N. J. C., Headrick, J. P., & Renshaw, G. M. C. (2023). A mitochondrial nexus in major depressive disorder: Integration with the psycho-immune-neuroendocrine network. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1870(3), 166920.

10. Cobley, J. N., Fiorello, M. L., & Bailey, D. M. (2018). 13 reasons why the brain is susceptible to oxidative stress. Redox Biology, 15, 490-503.  

11. Juszczyk, G., Mikulska, J., Kasperek, K., Pietrzak, D., Mrozek, W., & Herbet, M. (2021). Chronic stress and oxidative stress as common factors of the pathogenesis of depression and Alzheimer's disease: The role of antioxidants in prevention and treatment. Antioxidants, 10(9), 1439.  

12. Wang, J., Qin, J., Wang, P., Sun, Y., & Zhang, Q. (2020). Molecular Mechanisms of Glial Cells Related Signaling Pathways Involved in the Neuroinflammatory Response of Depression. Mediators of Inflammation, 2020, 3497920.  

13. Ransohoff, R. M., Schafer, D., Vincent, A., Blachere, N. E., & Bar-Or, A. (2015). Neuroinflammation: Ways in which the immune system affects the brain. Neurotherapeutics, 12(4), 896-909.  

14. Lindqvist, D., Dhabhar, F. S., James, S. J., Hough, C. M., Jain, F. A., Bersani, F. S., ... & Mellon, S. H. (2017). Oxidative stress, inflammation and treatment response in major depression. Psychoneuroendocrinology, 76, 197-205.  

15. Sharma, V. K., Singh, T. G., Prabhakar, N. K., & Mannan, A. (2022). Kynurenine metabolism and Alzheimer's disease: the potential targets and approaches. Neurochemical Research, 47(6), 1459-1476.

16. Lin, C. C., & Huang, T. L. (2020). Brain-derived neurotrophic factor and mental disorders. Biomedical Journal, 43(2), 134-142.

17. Karege, F., Bondolfi, G., Gervasoni, N., Schwald, M., Aubry, J. M., & Bertschy, G. (2005). Low brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in serum of depressed patients probably results from lowered platelet BDNF release unrelated to platelet reactivity. Biological Psychiatry, 57(9), 1068-1072.  

18. Casarotto, P. C., Girych, M., Fred, S. M., Kovaleva, V., Moliner, R., Enkavi, G., ... & Castren, E. (2021). Antidepressant drugs act by directly binding to TrkB neurotrophin receptors. Cell, 184(5), 1299-1313. e19.  

19. Kundu, P., Blacher, E., Elinav, E., & Pettersson, S. (2017). Our gut microbiome: The evolving inner self. Cell, 171(7), 1481-1493.

20. Winter, G., Hart, R. A., Charlesworth, R. P. G., & Sharpley, C. F. (2018). Gut microbiome and depression: What we know and what we need to know. Reviews in the Neurosciences, 29(6), 629-643.  

21. Menke, A. (2019). Is the HPA axis as target for depression outdated, or is there a new hope?. Frontiers in Psychiatry, 10, 101.

22. Du, J., Wang, Y., Hunter, R., Wei, Y., Blumenthal, R., Falke, C., ... & Manji, H. K. (2009). Dynamic regulation of mitochondrial function by glucocorticoids. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(9), 3543-3548.  

23. Vreeburg, S. A., Hoogendijk, W. J. G., van Pelt, J., Derijk, R. H., Verhagen, J. C. M., van Dyck, R., & Drexhage, H. A. (2009). Major depressive disorder and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity: results from a large cohort study. Archives of general psychiatry, 66(6), 617-626.  

24. da Silva, J. A., Rolland, Y., Martinez, L. O., & Barreto, P. D. S. (2023). Mitochondrial Dysfunction and Intrinsic Capacity: Insights From a Narrative Review. Journals of Gerontology: Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 78(5), 735-742.

25. Winiarska-Mieczan, A., Kwiecień, M., Jachimowicz-Rogowska, K., Donaldson, J., Tomaszewska, E., & Baranowska-Wójcik, E. (2023). Anti-Inflammatory, Antioxidant, and Neuroprotective Effects of Polyphenols-Polyphenols as an Element of Diet Therapy in Depressive Disorders. International Journal of Molecular Sciences, 24(3), 2258.  

26. Ciubuc-Batcu, M. T., Stapelberg, N. J. C., Headrick, J. P., & Renshaw, G. M. C. (2023). A mitochondrial nexus in major depressive disorder: Integration with the psycho-immune-neuroendocrine network. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1870(3), 166920.

27. Rezin, G. T., Gonçalves, C. L., Daufenbach, J. F., Fraga, D. B., Santos, P. M., Ferreira, G. K., ... & Streck, E. L. (2009). Acute administration of ketamine reverses the inhibition of mitochondrial respiratory chain induced by chronic mild stress. Brain Research Bulletin, 79(5-6), 418-421.  

28. Caldieraro, M. A., & Cassano, P. (2019). Transcranial and systemic photobiomodulation for major depressive disorder: a systematic review of efficacy, tolerability and biological mechanisms. Journal of Affective Disorders, 243, 262-273.  

29. Feng, L., Yan, L., & Cui, L. (2008). Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on adenosine triphosphate content and microtubule-associated protein-2 expression after cerebral ischemia-reperfusion injury in rat brain. Chinese Medical Journal, 121(14), 1307-1312.  

30. Caicedo, A., Aponte, P. M., Cabrera, F., Hidalgo, C., & Khoury, M. (2017). Artificial mitochondria transfer: Current challenges, advances, and future applications. Stem Cells International, 2017.  

31. Zhao, J., Qu, D., Xi, Z., Huan, Y., Zhang, K., Yu, C., ... & Wang, Y. (2021). Mitochondria transplantation protects traumatic brain injury via promoting neuronal survival and astrocytic BDNF. Translational Research, 235, 102-114.

32. E.F.D. Toit, N.J.C. Stapelberg, J.P. Headrick, Mitochondria plasticity in hypoxia: a key determinant of stem cell biology and an emergent therapeutic target for traumatic brain injury and major depressive disorder? [Ref 1] J. Neurotrauma 38 (2021) 2781--2795.

33. A. Karabatsiakis, C. Böck, J. Salinas-Manrique, S. Kolassa, E. Calzia, D.E. Dietrich, I.T. [Ref 2] Kolassa, Mitochondrial respiration in peripheral blood mononuclear cells correlates with depressive subsymptoms and severity of major depression, Transl. Psychiatry 4 (2014) e397.  

34. G. Morris, A.J. Walker, K. Walder, M. Berk, W. Marx, A.F. Carvalho, M. Maes, B.K. Puri, Increasing Nrf2 activity as a treatment approach in neuropsychiatry, Mol. Neurobiol. 58 (2021) 2158--2182.  

35. N.J.C. Stapelberg, D.L. Neumann, D.H.K. [Ref 3] Shum, 5. Brandis, V. Muthukkunarasamy, B. Stantic, M. Blumenstein, J.P. Headrick, From feedback loop transitions to biomarkers in the psycho-immume-neuroendocrine network: detecting the critical transition from health to major depression, Neurosci. Biobehav. Rev. 90 (2018) 1--15.

36. J. [Ref 12] Hroudová, M. [Ref 13] Singh, J.B. [Ref 14] Singh, A. [Ref 15] Basta-Kaim, Mitochondrial dysfunction in mood disorders, [Ref 16] Mitochondrion 58 (2021) 139--153.

37. M. Berk, W. [Ref 17] Marx, J. [Ref 18] Dean, O.M. [Ref 19] Dean, A. [Ref 20] Fusar-Poli, S. [Ref 21] Moylan, F. [Ref 22] Soluymani, A.C. [Ref 23] Hayley, From the gut microbiome to the brain and mitochondria: a nexus for the understanding of the role of inflammation and oxidative stress in major depressive disorder, [Ref 24] BMC Med. 19 (2021) 1-18, 54.

38. A. Dimitrescu, A.L. [Ref 4] Surdu, C. Ciurea, I. Fira-Mladinescu, E. Popovici, S. Filipescu, Effects of intermittent hypoxic--hyperoxic training on quality of life and depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a pilot study. [Ref 5] J. Physiol. Pharmacol. 71 (2020).

39. A.A. [Ref 6] Shevchuk, N.A. [Ref 7] Gurnani, O.N. [Ref 8] Bespalov, N.V. [Ref 9] Kachurina, L.L. Grinevich, I.V. [Ref 10] Fedotova, Effects of interval hypoxic training combined with psychotherapy on the psychoemotional state and vegetative homeostasis in patients with neurotic and stress-related disorders, [Ref 11] Fiziol. Cheloveka 44 (2018) 88--95.